Disponibile all' Ospedale Papa Giovanni XXIII PET-Gallio per le neoplasie neuroendocrine

PET/TC con 68Ga DOTATOC

Da vari anni, la disponibilità di analoghi radiomarcati della somatostatina ha consentito lo sviluppo di approcci diagnostici innovativi per lo studio dei tumori neuroendocrini cheneidueterzideicasioriginanodaltratto gastro-entero-pancreatico (GEP).

La scintigrafia dei recettori per la somatostatina (SRS) ha dimostrato un elevato grado di accuratezza diagnostica ed un significativo impatto sulla gestione dei pazienti affetti da queste neoplasie.

Ulteriore sviluppo è stato favorito dall’introduzione di analoghi radiomarcati emettitori di positroni, che consentono di utilizzare l’elevata sensibilità delle metodiche di tomografia ad emissione di positroni (PET), anche in queste neoplasie.

 


Basi biologiche
Il presupposto biologico per l’utilizzazione degli analoghi radiomarcati della somatostatina è l’elevata espressione dei recettori per la somatostatina nei tumori neuroendocrini.

Come noto, è stata dimostrata l’esistenza di cinque diversi tipi di recettori, chiamati SSR1, SSR2, SSR3, SSR4, SSR5, dei quali i tipi 2 e 5 si sono dimostrati quelli maggiormente espressi nei tumori neuroendocrini GEP.
La possibilità di visualizzare gli SSR si è realizzata grazie alla disponibilità di analoghi della somatostatina naturale, primo fra tutti l’octreotide. L’octreotide è un octapeptide sintetico, caratterizzato da un’emivita biologica maggiore rispetto alla somatostatina, ampiamente utilizzato nella terapia medica dei tumori GEP. Il radionuclide, che si è dimostrato più adatto per le applicazioni diagnostiche di medicina nucleare è stato l’111Indio, caratterizzato da un’emivita fisica ottimale per garantire la visualizzazione in vivo degli SSR. Per il legame fra octreotide e radionuclide è necessario un chelante, come il DTPA (111In-DTPA-octreotide).

La letteratura riporta valori di sensibilitàdellaSRSnelleGEPdall’80al100%(1-6).La sensibilità maggiore è stata riportata per i gastrinoidi, i carcinoidi ed i tumori ad origine pancreatica;  valori inferiori, intorno al 70%, sono stati riportati per gli insulinomi. La bassa sensibilità per gli insulinomi è spiegata dalla minore espressione degli SSR in questi tumori.

Leneoplasie neuroendocrinein generalepossonoessereclassificateintumoriadaltasensibilità(sensibilitàdellascintigrafiarecettoriale> 75%),comeleformeipofisarie,GEP,iparagangliomi,icarcinomipolmonariapiccolecellule,e tumoriasensibilitàintermedia(sensibilitàscintigrafiarecettorialetra40e75%),come linsulinoma, il carcinoma midollare della tiroide,e ilfeocromocitoma (7).


Indicazioni cliniche della SRS con111In-DTPA-octreotide
Grazie all’elevata sensibilità dimostrata dalla SRS per i tumori neuroendocrini caratterizzati da elevata espressione degli SSR, la metodica è largamente utilizzata nella gestione dei pazienti affetti da queste neoplasie.
Oltre all’elevata sensibilità legata alle caratteristiche biologiche del radiofarmaco, la SRS ha il vantaggio di essere una metodica total-body e di consentire quindi con un unico esame, la valutazione sull’intero corpo del paziente. Eventuali sedi di localizzazioni possono essere meglio valutate con acquisizioni tomografiche dedicate dei distretti di interesse. La tomografia ad emissione di fotone singolo (SPET) consente un incremento dell’accuratezza diagnostica rispetto all’acquisizione di immagini planari total-body, particolarmente per lesioni di dimensioni < 1.5 cm.
In generale, l’impatto della SRS sulla gestione dei pazienti, è stato riportato fra il 17% ed il 28% nei pazienti affetti da tumori neuroendocrini GEP di ogni tipo, raggiungendo il 47% nei pazienti con diagnosi di gastrinoma. Inoltre, la SRS ha consentito di evitare interventi chirurgici inutili, evidenziando lesioni metastatiche non visibili con le metodiche radiologiche tradizionali .

PET con analoghi radiomarcati della somatostatina (68Ga-peptidi)
Seppur introdotta solo dagli inizi del nuovo secolo, la PET con analoghi della somatostatina radiomarcati ha mostrato di rappresentare un importante miglioramento per gli studi funzionali dei tumori neuroendocrini.

LaPETconanaloghidellasomatostatina,iDOTA-peptidimarcaticonl'emettitoredipositroni Gallio-68, consente di superare i limiti di risoluzione spaziale della tecnica scintigrafica tradizionale.ItreanaloghipiùcomunementeusatisonoDOTA-Tyr3-octreotide(DOTA-TOC),DOTA-Tyr3-octreotate(DOTA-TATE)eDOTA-Nal3-octreotide(DOTA-NOC).QuestianaloghimantengonoelevataaffiniperSSR-2.DOTA-NOCpossiedeanche un’affinitàrilevanteperSSR-3, manella praticaclinica non è emersaunasuperiorità diagnostica di questo radiocomposto.

Il radiofarmaco più comunemente utilizzato è il 68Ga-DOTATOC, l’unico ad avere una monografia in farmacopea europea. La bio-distribuzione del 68Ga-DOTATOC nel paziente è analoga a quella del 111In-DTPA-octreotide.

LaPET/TCcon68Ga-DOTATOC, rispettoallatecnicascintigraficaconvenzionale consentemaggiorrisoluzionespaziale edeccellentequalidelleimmaginipotendo rilevare lesioni<10millimetri.Lesame è rapido e sicompleta incirca 2 ore; inoltre vi elapossibilidiunaquantificazionedelleareedicaptazionemedianteilcalcolo delSUV (standardized uptake value) (8-9).

Questecaratteristichehannoportato laPET/TCcon68Ga-DOTATOCad esseresempreputilizzata neicentri specializzati.

Perottenereunesameaccuratoeriproducibileènecessario attenersiaiprotocolliriportatinellelineeguidariguardantilapreparazione,somministrazionedel radiofarmaco e tecnica diacquisizione/elaborazione delle immagini (10).

L'interpretazioneclinicadelleimmaginièpiùagevolerispettoallascintigrafiarecettoriale,grazieallamigliore risoluzionespazialeeallaco-registrazionediimmaginiTC con funzione anche di repere anatomico (image fusion).

Comeperlascintigrafiaconvenzionale,laterapiaconglianaloghi"freddi"dellasomatostatinapuò potenzialmenteinterferireconlacaptazionedi68Ga-DOTATOC.Seppure non viconsensosuquesto tema,siconsigliadimantenereunopportunadistanzadallasomministrazionedelfarmaco“freddo”.

Èstatodimostratoinungruppodi84pazienti,62deiqualiconGEPNEN,chelaPETrecettorialehauna maggioresensibilità(97%)rispettoallaTC(61%)eallascintigrafiaconvenzionalecon111In-pentetreotide (52%)perlarilevazionedipiccolelesionilinfonodalioscheletriche,olesioniinsediinsolite,come mammella, utero eprostata(11).

Indicazioni cliniche
Le indicazioni proposte per lo studio dei tumori neuroendocrini sono sostanzialmente identiche per SRS e PET/TC.

Deve essere sottolineato che l’accuratezza diagnostica della PET/TC  si è dimostrata superiore a quella della SRS, per cui deve essere considerata come esame funzionale di prima scelta.

- stadiazione e ristadiazione;
- ricerca del tumore primitivo in pazienti con metastasi di origine sconosciuta o con elevazione dei marcatori;
- monitoraggio e valutazione della terapia;
- selezione di pazienti che possono beneficiare di un trattamento con analoghi radiomarcati e non radiomarcati della somatostatina;
- valutazione prognostica in base all’espressione recettoriale.


BIBLIOGRAFIA

1.      Raccomandazioniproceduralidell’AssociazioneItalianadiMedicinaNucleareperlascintigrafiacon111In-pentetreotide,http://www.aimn.it/pubblicazioni/LG/RP_AIMN_pentetreotide.pdf

2.      GibrilF,ReynoldsJC,DoppmanJL,etal.Somatostatinreceptorscintigraphy:itssensitivitycomparedwiththat ofotherimagingmethodsindetectingprimaryandmetastaticgastrinomas.A prospectivestudy.AnnInternMed 1996; 125(1):26-34

3.     ChitiA,FantiS,SavelliG,etal.Comparisonofsomatostatinreceptorimaging,computedtomographyand ultrasoundintheclinicalmanagementofneuroendocrinegastro-entero-pancreatictumours.EurJNuclMed 1998; 25(10):1396-403

4.      KrauszY,KeidarZ,KoganI,etal.SPECT/CThybridimagingwith111In-pentetreotideinassessmentof neuroendocrinetumours.ClinEndocrinol(Oxf)2003; 59(5): 565-73;

5.     KwekkeboomDJ,KrenningEP,BakkerWH,etal.Somatostatinanaloguescintigraphyincarcinoidtumours. EurJNuclMed1993;20(4):283-92;JamarF,FiasseR,LenersN,etal.Somatostatinreceptorimagingwith indium-111-pentetreotideingastroenteropancreaticneuroendocrinetumors:safety,efficacyandimpacton patientmanagement.JNuclMed1995;36(4): 542-9

6.     KrenningEP,KwekkeboomDJ,BakkerWH,etal.Somatostatinreceptorscintigraphywith[111In-DTPA-D-Phe1]-and[123I-Tyr3]-octreotide:theRotterdamexperiencewithmorethan1000patients.EurJNuclMed 1993; 20(8):716-31

7.     KwekkeboomDJ,KamBL,vanEssenM,etal.Somatostatin-receptor-basedimagingandtherapyof gastroenteropancreaticneuroendocrinetumors.EndocrRelatCancer2010;17(1):R53-73

8.      AmbrosiniV,CampanaD,BodeiL,etal.68Ga-DOTANOCPET/CTclinicalimpactinpatientswith neuroendocrinetumors.JNuclMed2010;51(5): 669-73

9.      FrillingA,SotiropoulosGC,RadtkeA,etal.Theimpactof68Ga-DOTATOCpositronemission tomography/computedtomographyonthemultimodalmanagementofpatientswithneuroendocrinetumors.Ann Surg 2010;252(5):850-6

10.   VirgoliniI,AmbrosiniV,BomanjiJB,etal.ProcedureguidelinesforPET/CTtumourimagingwith68Ga-DOTA-conjugatedpeptides:68Ga-DOTA-TOC,68Ga-DOTA-NOC,68Ga-DOTA-TATE.EurJNuclMedMol Imaging2010;37(10): 2004-10

11.   GabrielM,DecristoforoC,KendlerD,etal.68Ga-DOTA-Tyr3-octreotidePETinneuroendocrinetumors: comparisonwithsomatostatinreceptorscintigraphy andCT.JNuclMed2007;48(4):508-18

12.   Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. Irene Virgolini, Valentina Ambrosini, Jamshed B. Bomanji, Richard P. Baum, Stefano Fanti, Michael Gabriel, Nikolaos D. Papathanasiou, Giovanna Pepe, Wim Oyen, Clemens De Cristoforo, Arturo Chiti. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 37:2004–2010

 

Bergamo, settembre 2014                                                                                       

 

Dr. Andrea Bruno

Responsabile UO Medicina Nucleare

Ospedale Papa Giovanni XXIII

Bergamo

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